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ワーキング・パーキンソン・コネクション
パーキンソン病のための幹細胞。夢か希望か？
パーキンソン病のための幹細胞については、もう何年も前から耳にしており、もしかしたら疑問に思っているかもしれません。この幹細胞はどこにあるのだろう、クリニックに届くのだろうか、それとも行き止まりになってしまったのだろうか？そして、幹細胞が良いものであるという証拠はあるのでしょうか？ここでは、過去20年間の舞台裏と、幹細胞とその臨床応用に関する現状を概観してみたいと思います。
すでにご存知のように、PDの中核的な特徴は、脳の深部にある黒質という領域でドーパミンニューロンが失われることです。PDでは他の脳領域も影響を受ける可能性がありますが、運動症状の原因はこのドーパミンニューロンの消失にあるのです。PDの治療における幹細胞の使用は、研究室内で幹細胞から生成された新しい機能的なドーパミンニューロンを移植することで、失われたドーパミンニューロンを補うことができるという概念に基づいている。その目的は、移植された新しいニューロンが、患者の脳組織内の宿主ニューロンに統合され、ドーパミンを放出し始めることである。ドーパミンニューロンは、その表面に複雑な受容体と膜ポンプのセットを備えているため、脳組織内のドーパミンレベルを感知することに優れており、そのため、脳内のドーパミンが多すぎたり少なすぎたりしないように、ドーパミンの放出と再取り込みをきめ細かく制御することができるのだ。ドーパミンを投与すると、ドーパミンの放出が不安定になり、オンとオフを繰り返すようになり、場合によっては重度の運動障害を引き起こすこともあるため、ドーパミン神経細胞移植は薬物治療とは全く異なるものです。また、移植されたドーパミンニューロンは、ドーパミンが最も必要とされる脳の領域（すなわち、被殻）に正確に配置できるため、ドーパミンが有益でない脳の領域（例えば、ドーパミンが幻覚を引き起こす大脳皮質）でドーパミンが生成されるのを避けることができるという利点もあります。
しかし、このSF的な治療法が患者にも有効であるとどうしてわかるのだろうか？ここで、80年代後半から90年代にかけて、ヨーロッパとアメリカの科学者たちが、PD患者を対象にドーパミンニューロンの小規模な移植試験を数多く行った時代に戻ってみる必要がある。つまり、合法的かつ管理された中絶を行うクリニックで、妊娠6～10週目の中絶胎児から採取した脳組織のごく一部を使用したのである。この胎児の脳内ドーパミンニューロンを、PD患者の被殻に移植し、症状の変化を経時的に追跡した。しかし、これらの研究の中には、移植の効果を示さないものもあれば、顕著な効果を示すものもあることが判明した。長年にわたって世界中のさまざまな場所で移植された患者さんのデータを精査した結果、私たちはこれらの胎児組織移植試験の結果がさまざまであることをどう解釈しているかというと、次のようになります。振り返ってみると、これにはいくつかの理由がありそうです。1）多くの患者さんが十分な量のドーパミンニューロンを移植されなかった（すなわち、組織の入手の問題から多くの患者さんで投与量が不足した）、2）いくつかの試験ではごく短い期間の免疫抑制しか行われなかったため、免疫反応、すなわち宿主の免疫細胞による移植細胞の拒絶反応が起こった、3）いくつかの試験では患者さんの追跡調査が短期間（1〜2年）しか行われなかった、一方、ドーパミン移植の最大の効果は移植後2〜5年で明らかになると今日我々は知っている、。一方、移植された細胞の生存率が高かった試験では、運動機能に対する顕著な臨床効果が認められ、中には10年以上ドーパミン作動薬の服用を中止することができた患者さんもいました。このように、臨床試験や動物モデルを用いた前臨床試験から、細胞の品質と投与量が最適で、臨床試験のデザインが正しく行われれば、移植されたドーパミンニューロンによって運動機能が有意かつ長期にわたって改善されることを示す良い証拠が得られていることが分かります。
80年代、90年代の臨床研究以来、科学は絶えず進歩し、現在では実験室で幹細胞から高品質のドーパミン神経細胞の集団を作り出すことができるようになりました。つまり、倫理的な問題に阻まれ、品質や入手性に大きなばらつきのある中絶胎児組織の使用には、もはや依存しないようになったのです。その代わり、研究室内でより標準化された純粋なドーパミンニューロンの集団を作り出すことができるようになり、これらを大規模に生産することで、何千人もの患者を治療することが可能になりました。この新しい第2世代のドーパミン神経細胞移植は、動物モデルでの長年のテストを経て、つい最近、臨床試験の準備が整った段階まで進みました。過去10～15年間、細胞製品の最適化に取り組んできた世界中のいくつかのグループが、よく管理された高品質の幹細胞由来のドーパミンニューロンを臨床試験に持ち込んでいる、エキサイティングな時代に突入したのです。現在、日本（京都大学医学部附属病院）とニューヨーク（ブルーロック・セラピー社）で幹細胞による臨床移植試験が開始され、シカゴ（セルラー・ダイナミクス社）、ヨーロッパ（ルンド病院、ケンブリッジ病院）でもいくつかの臨床試験が準備されています。安全性の観点から、これらのヒト初臨床試験はいずれも小規模（7〜15名程度）ですが、近い将来、より大規模な試験が行われることが予想されます。私たちはこれらの臨床試験を注意深く観察し、その結果、幹細胞の誇大広告が、病気で失われた細胞の補充に基づくPDの新しい治療法への真の希望と展望に変わることを期待しています。
Malin Parmar博士は、過去のWPC大会でも発表しています。現在、スウェーデンのルンド大学で細胞神経科学の教授を務めている。
Agnete Kirkeby, PhDは過去のWPCで発表。スウェーデンのルンド大学およびデンマークのコペンハーゲン大学の准教授。
この記事で述べられているアイデアや意見は、筆者個人のものです。世界パーキンソン連合®の見解や立場を反映したものではありません。
Stem Cells for Parkinson’s: Hype or Hope? — WPC Blog (worldpdcongress.org)
パーキンソン病患者のためのライフデザイン研究所 